中世纪，位于西班牙某地的萨拉萨尔家族城堡附近，一个名叫Los Illuminados的邪教利用寄生虫Las Plagas进行秘密的宗教活动。此后萨拉萨尔家族第一代城主攫取了邪教的统治权并将寄生虫全部深埋在城堡附近的地底。
1960年，声名显赫的The Ashford第六代家主Edward·Ashford和年轻贵族Oswell·E·Spenser在非洲古迪帕亚遗迹内的菊科植物“太阳阶梯”中发现一种古代病毒，病毒能使生物体基因变异，失去意识，并且拥有极强的生命力和抵抗力。鉴于这种病毒的奇异特征，两人决定研究这种病毒，并命名为“始祖病毒”，始祖病毒母体样本诞生。
1963年，由于研究病毒的需要，Oswell·E·Spenser以未来公司主管的度假别墅为借口，聘请著名建筑师George·Terybour在美国西部Raccon City的Arklay Mountain建造了内部结构复杂，机关重重的洋馆。
四年之后，1967年秋天，洋馆完工。Spenser随即邀请George一家前往洋馆度假。
1967年，11月10日，George的妻子Jessica与女儿Lisa进入洋馆，随即被植入始祖病毒变异株Type-a型与Type-b型。
11月13日，Terybour亦被挟持到洋馆遭到软禁。11月16日，Jessica与病毒融合失败遭到废弃处理，而Lisa却与病毒融合，但却失去理智，袭击供应饮食的女研究员，并剥下她的面皮。11月27日，Terybour从地下密室逃出，开始寻找出路。但他发现洋馆的结构和他当初设计的并不一样因此无法逃出，最终于11月30日在绝望中死去。
1968年，Edward，Spenser，James·Marcus三人成立跨国制药企业Umbrella公司。公司表面为财力雄厚，等级森严的制药公司，但在不为人知的背后却进行着病毒的研究和开发。由于找不到稳定病毒的方法，Edward逐渐忽略打理公司业务，大权逐渐落到Spenser手中。
1971年，众多研究员敬仰的同时也是始祖病毒奠基者的Edward感染病毒去世。其子Alexander·Ashford早已取得博士学位，成为了The Ashford第七代家主。Alexander在1970年建造了南极研究所，主要研究基因遗传。然而研究却接连宣告失败，绝望之际他提取了家族创始人The Ashford第一代家主Veronica·Ashford的基因，通过人工授精的方式制造出Alfred·Ashford和Alexia·Ashford兄妹，寄希望与培养出智力超群的后代。
此后数年，Umbrella在世界各地陆续开始建造秘密研究所，进行始祖病毒和新型病毒T-Virus的各种B.O.W的开发。公司董事Marcus于1976年出任Raccon City Arklay研究所以及新建干部养成所的负责人。
1977年，9月19日干部养成所。新病毒的研究终于有了成效，在将病毒与水蛭DNA结合后达到了，Marcus预期的突破，Marcus将其命名为T-Virus为了完善病毒，Marcus决定放弃啮齿类动物作为研究对象，而改用哺乳类动物，必要时就以人为实验对象。11月15日，Marcus发现有人暗中调查他的研究，并猜到是Spenser所为。
1978年，2月11日，实验室入口遭到破坏，Marcus求助于他的得意门生William·Birkin和Albert·Wesker并且为了夺得主动权而在董事会上公布了T-Virus。不料Spenser早有准备，并指示William和Albert杀掉Marcus。
6月3日，Marcus在研究病毒时被闯进来的特种部队开枪击毙。临死前Marcus看到了William和Albert。Marcus的尸体被冲入下水道。然而水蛭女王的病毒附到他身上，Marcus在无人知晓的情况下以二十年时间复活。
7月31日，对Marcus事件起到重要作用的两人前往阿克雷研究所担任主要研究员，他们是18岁的全才Albert与16岁的天才William。Marcus死亡后，两人便接手T-Virus的研究。
1981年，7月27日，年仅10岁的天才少女Alexia从大学毕业。Alexia被Umbrella分配到南极研究所。由于Alexia的存在，导致William几乎疯掉。在过去的3年中T-Virus的研制基本完成，只有近10%的人能免疫，所有人都满足于此成果时，Spenser却命令继续研究，直到开发出能毁灭世界的生物兵器，几乎没人知道Spenser的目的。William受到巨大冲击，疯狂的使用Raccon City的市民进行试验。
1983年，2月17日，Alexia的Alfred在南极研究所的密室中了解到自己与妹妹的身世，开始憎恨父亲。3月3日，Alexia将始祖病毒与蚁后基因融合，制造出新型Veronica-Virus并在Alfred帮助下以自己的父亲Alexander为实验体植入Veronica-Virus。
4月22日，Veronica-Virus人体实验失败，Alexander化为危险的怪物-诺斯拉图。被监禁于南极基地的地下牢房中。为了彻底完善Veronica-Virus，Alexia将Veronica-Virus入自己体内，并以冰冻的方式延缓病毒变异造成的智力衰退，由此进入长达十余年的沉睡。Alfred回到洛克福德岛Rockford出任军事训练司令。不久他出现恋妹情节并出现人格分裂症状，所以有关Veronica-Virus的研究全部终止。
12月31日，南极研究所传来Alexia于感染病毒而死亡的消息。至此，William的情绪才恢复正常。而Albert开始考虑Spenser的真实想法，并欲脱离Umbrella。
1988年，1月，Michael·Warren出任Raccon City市长，并且与Umbrella建立了紧密联系，半数市民都被Umbrella雇佣。William已经结婚，妻子是同事Annette·Birkin，1986年两人的女儿Sherry·Birkin，此时William已经是病毒研究的绝对权威，病毒的研究也进入成熟阶段。按照Spenser的构思，带有攻击意识的战斗生命体Tyrant被制造出来了，他拥有一定的智能，能按照编写好的程序执行命令，生命力，抵抗力，攻击能力都比人类强大。但是绝大多数人在植入病毒后会因为脑细胞与病毒融合时衰竭而几乎没有智力。按照基因解析融合模拟实验显示，一千万人中只有一个人能成为Tyrant。同年成立的法国分公司正在进行最新的“Nemesis”计划，这是一种全新思路的生化兵器。Nemesis是操纵基因而人工创造出来的寄生体，它寄生在寄生体的大脑，强化智能。所以如果把Nemesis与“T”病毒融合，就能培养出高智能的战斗生物。但是在Nemesis寄生后大多数生物都因为承受不了5分钟的智力支配就会死亡。所以最后还是只有借助第一个实验体Lisa，进入她大脑的Nemesis消失了。
1991年，William在公司提出了最新的“G-Virus”，Spenser批准开发。Lisa被注射了始祖病毒，以至后来所有的病毒在她身体里都能融合并不断变异，甚至吸收了Nemesis。William正是Lisa从身体中提取出了“G”病毒。“G”的特性是使基因变异，导致宿主的身体结构和细胞结构全部发生改变。而Albert早已不再关心病毒，他争取到前往Raccon City警局当卧底的机会，暂时脱离了Umbrella。
1992年，Umbrella的经济援助下，Raccon City开始大幅度重建和更新，发展迅速。William的新研究所就建在了Raccon City的地下。
1995年，7月31日，Albert和William再次来到伴随他们成长的阿克雷研究所。这里曾是最高级病毒研究所，而“T”病毒就是在这里开发出来的。由于Lisa在吸收了Nemesis后又开始撕其他女性的面皮，Albert和William为了不使机密泄露而决定销毁Lisa。经过3天的生命停止反映后，Lisa被运到森林里的小木屋里，那里也放着Lisa的母亲Jessica的棺材。
1996年，一度面临解散的特殊战术及救援特勤部队S.T.A.R.S.(Special Tactics And Rescue Service)在Raccon City重组，由Albert任队长。
1998年，5月初，在1978年死于Umbrella内部斗争的Marcus博士的尸体在水蛭女王和“T”病毒双重影响下重生，以雌雄同体的水蛭人的身份恢复意识，并发誓报复Umbrella。
5月11日，在Marcus的破坏下阿克雷研究所，干部养成所，地下研究所等地相继发生病毒泄漏事故，工作人员和实验生物相继被感染。阿克雷研究所新主任John死亡。
5月14日，Raccon City废弃物处理工厂系统完成。该系统利用特殊瓦斯，化学溶剂与焚化炉来分解各种生化兵器的细胞并销毁处理。
5月20日，Arklay Mountain发生第一例生化怪物攻击人类事件。
数天后，Raccon City郊的Arklay Mountain附近，连续发生离奇的杀人事件，不少民众在山区附近受到不知名生物的袭击，因而丧失性命。期间相继传出目击犬型怪物的事件。
5月21日，Umbrella研究员发表最新医学论文，提及在Arklay Mountain发现的三种同种异形草药，分别命名为“绿色草药，红色草药，蓝色草药”。
5月27日，Raccon City时报对于年轻女性被猛兽攻击致死之事件以头条加以报导。
6月初，位于Raccon City公园内的秘密实验体销毁场因为研究所运来的尸体数急剧增长，而无法以正常方式处理尸体。
6月16日，大规模的生化怪物出没于山区。
6月30日，Rebecca·Chambers以实地医护人员的身份加入S.T.A.R.S.的Brvao Team。
7月9日，警方封锁部分森林，并考虑派遣特别对策部队S.T.A.R.S.进入山区。
7月中旬，实验体销毁工厂已无法处理数量巨大的尸体，工人们因此被迫暴露在病毒之下工作，部分员工开始呈现被感染症状。同时，Umbrella共卫生部常务理事接到总部特别委员会的灾害传真，委员会认为Raccon地区病毒泄露事故可能已经无法控制，该委员会决定严守秘密实验，并防止S.T.A.R.S.的Alpha Team和州警介入。
7月22日，合众国海军特种部队少尉Billy·Coen因被指控在一次非洲执行任务过程中枪杀23人，而被军事法庭判处死刑，经由Arklay Mountain押送至lexson基地执行。数小时后，押送车辆在Arklay Mountain遭受不明怪物攻击，押送人员死亡，比利下落不明。 为了避免机密外泄，因此Umbrella隐藏了情报，企图私下解决此一事件。同时为了进行b.o.w的实战能力测验，便透过Umbrella干部Albert的安排，引诱S.T.A.R.S.部队进入灾害地区。
7月23日，Marcus博士的复仇计划开始。
当日，他指挥水蛭袭击了Umbrella途经Arklay Mountain的列车。
2小时后，Raccon City警局特殊部队S.T.A.R.S.的Brvao Team，乘坐直升机出动前往Arklay Mountain进行调查。
7月24日，S.T.A.R.S.的Brvao Team失去联络已达24小时，Albert以支援Brvao Team为由，率领Alpha Team进入Arklay Mountain计划通过Alpha Team的实战收集各种b.o.w数据。
9月29日，以优异成绩毕业的警官Leon.S.Kennedy和为了寻找哥哥的下落的Chris·Redfield的妹妹Claire·Redfield来到Raccon City。Jill·Valentine此时正被追踪者（暴君-203型化学武器)追杀，并遇到Umbrella公司的生化危机特别应变部队的Carlos·Oliveira队长，幸存人员还有Michael·Victor，45岁，俄罗斯人，Umbrella的对策部队d小队队长。过去曾任KGB（克格勃，全称为“苏联国家安全委员会”，类似美国的CIA ）组织的领导人。Nicholai·Ginovaef，35岁，U.B.C.S.士兵，俄罗斯人，Umbrella的对策部队d小队b分队的佣兵。
10月初，被污染地区包围而四面楚歌的Raccon City已无任何挽救的希望，病毒借助下水管道感染了其中的生物并借此进入城市。灾变很快以污染源所在的城区为中心向全城蔓延。市内紧急部署的军力在很短的时间内就逐渐瓦解。Raccon City渐渐沦为一座被病毒完全侵蚀的人间地狱。美国军方很快封锁了该片区域并投入大规模的军队控制事态进一步恶化。
几天后，进入Raccon City的美军在与生化怪物的战斗中遭受严重损失，最后在实验体销毁工厂消灭五只暴君之后匆忙撤退，国家高层紧急通过了“灭菌”作战方案，数小时后，军方投放了一枚核弹，浣熊市于凌晨从地球上彻底抹去，超过10万人在此次灾变中死亡。史称Raccon City生化危机事件。
原先已确认死亡的Ada.Wong，在投靠至H.C.F.的前任S.T.A.R.S.队长Albert的救助下复活，Albert从William身上得到“G病毒”，Ada在暗中给予Leon和Claire协助之后，与Albert一起逃出Raccon City。整个事件公开后，美国政府颁布了一条法令，无限期禁止Umbrella的一切商业活动，导致Umbrella最终破产。
10月中旬，美国中央情报局和Leon取得连系，以Sherry与Leon的性命作要胁，迫使Leon接受了情报局所交付的秘密任务。Leon时待在cia工作并进行调查，但是cia是否有其它目的并不明朗。此后不久Leon参加了特种部队的训练。
11月22日，Spenser将“T病毒”散播到席那岛的街道上，并且伪装成发生意外事故。
12月12日，为了寻找Chris而侵入Umbrella Paris研究所的Claire遭到逮捕并送往位于南太平洋的Rockfort军事训练所监禁。
12月27日，谜之组织H.C.F得知Alexia和Veronica·Ashford出现在Rockfort，命令Albert率领特殊部队前往夺取。Albert在轰炸过程中造成病毒泄漏。Claire借机逃出监狱，并与年轻犯人Steve相遇。Alfred与其发生激战并激活了Rockfort的自毁系统。Claire和Steve搭乘飞机逃离里Rockfort，然而Alfred操纵飞机飞往南极基地。两人在南极基地射伤了Alfred，垂死之际，Alfred唤醒了沉睡的Alexia后死亡。Chris收到Leon的信息后为救Claire也前往Rockfort，却遇到了本以为早已死亡的Albert。Albert找到Alexia并向她讨要Veronica·Ashford。Alexia和Albert一交手便打跑了Albert。Chris和Claire即将逃离南极基地之际Alexia追至，通过一番艰难的对决，Chris最终借助这一区域的高能武器消灭了Alexia并引爆了南极基地。Albert则在此之前回收了Steve身上感染的Veronica·Ashford。
在1998年，生化危机爆发后，实际上有两支部队被派去击败守在Raccon City底下研究所的雇佣兵，并回收William持有的G病毒，分别是由Hunk带领的U.S.S（Umbrella秘密工作部队）Alpha Team和“狼母LUPO”带领的Bravo Team，在G病毒回收期间Alpha Team除了队长Hunk外全数阵亡，并导致William变异与病毒散入Raccon City下水道，而Bravo Team则在逃脱变异William的追杀后来到Raccon City市区，并且接到新任务——杀掉Leon期间遇到以Echo Six为首的美军特种部队，并在市政府，警察局等地与其激战，在与“复仇女神”等变异体激战后，USS部队得知Leon躲了起来，并被美军保护着，而且得知Raccon City即将被摧毁，USS小队要想撤退就必须杀掉Leon，于是USS部队内部起了矛盾，一方主张放走Leon，一方主张杀掉。
之后美军特种部队Echo six是与USS部队反向的，回声小队的任务是找到藏于地下的Raccon City设施，摧毁它，并且调查病毒事件的真相，不过期间遇到Jill，而最后的决战则是无选择的与William对弈，Leon与Claire乘坐美军的直升机逃脱。
2002年，和Leon一起接受特工训练的战友Jack·Krauser在一次直升机事故中遇害身亡。实际上他借此机会投靠了Albert。此时，世界三大巨头的公司合并，由迷之组织引导，成为Tricell公司。它涉及到生物医药、矿产开发、工业兵器生产三个领域。Albert加入Tricell公司。
2004年，Osmund·Saddler的研究员Luis·Sera发现了Saddler教主的野心并且意识到自己的力量不足，于是向曾经的同学John求救。收到求救信息的却是Ada。Krauser为了取得Saddler的信任而绑架了美国总统的女儿Ashley·Graham。此后，完成了特工训练已经成为总统私人保镖的Leon受命前往西班牙救援总统千金。Albert为了取得寄生虫样本，派遣Ada前来协助Krauser。Leon在村庄里受到暴民的围攻，艰苦脱险后击倒村长进入城堡。Leon重遇Ada，两人却形同陌路。Ashley被城主Ramon Salazar送往遥远孤岛上的军事基地，Leon则与城主开战，Leon击倒城主，与Ada一同前往孤岛。Leon遇到了两年前在事故中丧生的Krauser，并与之一战，最终打倒了Krauser。救下被教主Saddler抓住的Ada后Leon与Ada协力击倒了Saddler，Ada回收了寄生虫样本后启动了自爆装置，Leon与Ashley乘坐救生艇逃脱，孤岛沉入海中。而Luis Sera为了帮助Leon被Saddler杀死。Ada把寄生虫样本交给了Albert。此时Albert已经成为Tricell公司的首席。此后数年，Tricell公司继Umbrella继续开发T病毒和G病毒，并将Las Plagas用病毒该良，使其拥有更高的攻击能力，可以在青年人身上寄体，使寄主失去理智，但拥有更高的智能和攻击意识。
恐怖主義集團Veltro因對地中海海上城市「浮島」（Terragrigia，又稱Grey Earth）的太陽能發展不滿而派出生化武器進行襲擊，聯邦生化恐怖委員會（Federation Bioterroism Commission，FBC）特工Jessica·Sherawat和Parker·Luciani前往對應，城市最終被摧毀廢棄，事件被稱為Terragrigia Panic。
2005年，Veltro據報有復活跡象，生化恐怖主義安全評估聯盟（Bioterrorism Security Assessment Alliance，BSAA）成員Chris與Jessica因此前往調查，但二人在郵輪Queen Zenobia發出最後訊號後失去聯絡。聯盟主席Clive·R·O'Brian遂派遣Jill與Parker尋找二人下落。因此BSAA與恐怖組織的對決正式拉開序幕。
同年，美国政府事后迫于舆论压力冻结了Umbrella的资产，Umbrella的股票也一蹶不振，最终破产。同年，Raccon 地区生化危机事件幸存者之一Claire在哈弗维尔的机场等人，不料警察在人群中发现了一名丧尸，随后警察也被感染，机场一片混乱。接着，一架飞机紧急着陆，撞毁了机场大厅，从飞机上下来的全是丧尸。而今晨美国参议院的一名参议员正好在这个机场准备离开，同样被困。于是白宫派遣Raccon City生化危机事件的幸存者，同时也是总统直属特工的Leon前往协助特种部队应对危机。策划这起事件的是7亲人在Raccon City被害的Curtis·Miller，他得到了“G”病毒。他的要求是美国政府公开Raccon地区生化危机事故的真相。在注射了“G”病毒之后，Curtis疯狂攻击Leon和自己的妹妹，在特种部队服役的Angela·Miller。最终Leon和Angela协力击败Curtis，与Claire一起逃出并且炸毁了大楼。
2009年，Chris和Jill参与建立BSAA，在第一次执行任务，进入Umbrella公司创始人Spenser隐藏的别墅，遭遇Albert，在恶战之后Jill与Albert一同掉下悬崖，并被BSAA认为Jill已经阵亡，Chris因此而自责许久，之后Chris被派往西非调查当地疑似种族冲突的事件。Chris来到西非无名小镇，此地在三国交界的活火山上。他遇见BSAA西非分部特工Sheva·Alomar。一开始当地的居民均是十分健康，但随着火山的爆发，居民渐渐成为类似于丧尸的怪物。而这些人们变成怪物的原因居然是被Las Plagas II寄体，Chris和Sheva陷入苦战。经过一番斗争后，两人成功阻止了幕后黑手Albert的野心并在一座活火山口合力消灭了他。
2011年，正在举办迎新会的TerraSave总部遭到不明身份武装部队的袭击，大部分成员在昏迷中被运到了一座孤岛的监狱中。在这里他们遭到了恐怖怪物们的袭击，一部分人不幸死于非命。TerraSave的老成员Claire和新人Moira·Burton在彼此的帮助下逃出了监狱，但是还有更大的危机在等着她们。在通讯塔通过无线电求救未果之后，她们根据神秘人“监视者”的提示前往下一个目的地——生命起源之地“Wossek”。
半年之后，收到求救信号的BSAA顾问Barry·Burton只身前往孤岛营救自己的女儿Moira，在岛上他遇到了一名幸存者——小女孩Natalia·Korda。在搜寻Moira的过程中，两人在孤岛的监狱和森林中遭遇了很多恐怖的怪物。而Natalia在此时也展示出了自己的特殊能力——察觉怪物的存在。在赶到通讯塔之后，Natalia似乎回忆起了什么，她爆出了一个让Barry的震惊不已的消息——Moira已经死了。
赶到Wossek之后，Claire和Moira发现这是一个位于孤岛渔村中的酒吧。在这里她们遇到了更多的TerraSave的成员。根据“监视者”透露的信息，他们都被注射了一种会对恐惧产生反应的病毒，众人手上的手环就是监测恐惧反应的通讯仪器。不幸的是，在继续设法逃离孤岛的途中，自己的同事Pedro·Fernandez和Gabriel·Chavez在病毒的影响下发生了变异而不幸丧生。而Claire和Moira则在逃亡的途中遇到了一个小女孩，她们下一个目标就是不远处的神秘高塔，而万恶之源“监视者”就在那里。
不相信自己的女儿已经死于非命，Barry带着Natalia继续向远处的高塔进发，Natalia就是在那附近遇到了Moira等人。一路上两人又遇到了更多的怪物，途中还有神秘的眼睛在观察着他们。在赶到高塔之后，Barry发现了已经死去的老对手Wesker和一名陌生女人的油画。而此时Natalia爆出了更加惊人的消息——这个女人是另一个Wesker——Alex·Wesker。而就在此时，一只可怕的怪物在二人身后发出了恐怖的怪笑——“你终于来了，Natalia。”
Claire和Moira在高塔前发现了上司Neil·Fisher的神秘字条，于是两人根据字条上的内容赶往不远处的工厂。然而这只是一个要将两人置于死地的陷阱，两人成功地从爆炸中逃出生天之后又前往下水道。在这里她们遇到了一个以前就生活在岛上的老人。穿过下水道之后两人来到了高塔下方的墓地，而在墓地上方的仓库她们发现了Neil就是内鬼的事实。正在两人准备前往监视者所在的顶层时，被监视者注射了衔尾蛇病毒的Neil出现在了两人的面前……
可怕的怪物正是被病毒活化之后发生变异的Alex，而Alex似乎对Natalia抱有深深的恨意。Barry仍然无法相信Alex口中所说的自己女儿已经死去的消息，面对四周怪物的逼迫他只能带着Natalia先行离开。穿过下水道之后，两人来到了矿山，在这里继续寻找Alex的踪迹。就在两人寻找Alex的时候，这个怪物却悄无声息地出现在了他们的身后。猝不及防的Barry被它打下了山崖，Natalia也被它扼住了喉咙。就在这时，Natalia的一个眼神却让Alex发出了恐怖的尖叫……
Moira克服了自己对枪械的恐惧，亲手将变成怪物的Neil送往另一个世界。两人乘坐电梯来到了高塔的最顶层，在这里她们终于见到了一切的始作俑者——“监视者”。这个神秘的金发白衣女子却在一番自言自语之后开枪结束了自己的生命，监视者的死亡启动了高塔的自毁系统。无奈的两人只得带着对整个事件的种种疑问开始了自己的逃生之路。就在两人即将逃出高塔的时候，为了让Claire脱险的Moira却被从天而降的石块埋在了下面。Claire自己绝望地跳入了下方的大海……
从山脚下醒来的Barry继续和Natalia寻找Alex的踪迹，被神秘记忆驱使的Natalia带着两人来到了地下矿洞。随着冒险的进行，Alex和她的研究团队在岛上的邪恶行径开始暴露在他们的面前。在进入了地下洋馆下方的研究所深处之后，他们终于发现了恐怖的变异Alex。一场恶战之后，注射了衔尾蛇病毒的Alex被幸存的Moira赶来击倒。Barry带着两名女孩继续逃生，随后已经康复的Claire也来到了岛上。众人面对在病毒的影响下已经无比丑陋的Alex开始了最后的战斗……
Moira在中间六个月的时间内和另外一名老年男子幸存者Evgeny·Rebic在寒冷的孤岛求生的故事。
Evgeny讽刺Moira的满嘴脏话并让她用肥皂洗嘴，并斥责她不懂得感恩。
Natalia和神秘同伴Dark·Natalia寻找玩具熊Lottie。Lottie是Neil在浮岛事件后送给Natalia的玩具熊。
2012年，在东欧-伊东尼亚共和国，BSAA在得知可能藏匿有大量生化武器后决定实施全面武力攻击，Chris与搭档Piers·Nivans带领一个小队进行攻击，期间遇到Raccon City事件幸存者、William的女儿，已成为美国政府特工的Sherry与其前来保护的传说中有“诅咒之血”的Jake·Muller，与Jake一起逃脱”Ustanak“的追击，之后Chris Team因为中了Ada的陷阱而导致除了Chris与Piers外全员阵亡，Chris非常痛苦，以至于失忆，在东欧小国间流浪，而Sherry与Jake被俘，被关押到了位于中国Lanshiang City的秘密研究所。
2013年，美国-Tall Oaks City，Raccon City事件已经过去15年，时任美国总统的Adam·Benford前往Tall Oaks的常春藤大学，决心公开1998年Raccon City事件的真相，正在此时，Tall Oaks City遭到生化恐怖袭击，包括总统在内的大批市民遭到感染，变为丧尸，Leon不得不将枪对准身为上司和挚友的Adam。之后Leon与搭档Helena一边探索真相，一边从Tall Oaks City杀出条血路逃出生天，看着Tall Oaks City的惨状，Leon想起了15年前的那个人间地狱，心中发誓找出真相与凶手，期间遇到总统的副手、国家首席安全顾问、同时也是神秘组织“家族”的领导人——Derek·C·Simmons的阻挠，之间找到Umbrella隐藏早Tall Oaks City教堂地下的隐藏实验室，遇到Helena已经变异的妹妹，在Ada的帮助下打败了她，而Helena也说出了令人震惊的真相。
东欧-某小镇，Piers在某间酒吧找到了因为半年前失忆的Chris，请求他归队，带领BSAA前往中国的Lanshiang City，去营救在那遇险的联合国官员以及消灭正在城市内肆虐的变异人类，在Piers费劲周折的劝说后，Chris终于同意归队，但记忆尚未完全恢复，不过Chris一心想要抓到Ada，为死去的战友报仇。
中国-Lanshiang City，Chris与Piers到达后，发现Lanshiang City正因为生化袭击而变成人间地狱，也营救了联合国官员，不过BSAA遭受了很大的人员损失。同时Leon和Helena也来到了Lanshiang City，准备找Simmons对峙，而Sherry与Jake也于秘密研究所逃出而来到了Lanshiang City。
之后得知Ada搭上了一艘正准备出港的航母，Chris与Piers登上了航母，也发现了Ada的真相，在将其击败后得知正有一批装满生化武器的导弹准备向Lanshiang City发射，进入海底基地破坏基地，而Leon也发现了Simmons是一系列事件的主使，最终Leon和Helena击败了Simmons的变异体，而Sherry与Jake击败了Ustanak，Chris也在Piers变异后的帮助下破坏了海底基地。
2017年，一名平凡男性市民——Ethan·Winters，突然收到3年前原本以為已身亡的妻子Mia·Winters的訊息，為了追尋Mia於是前往美國路易斯安那州一處名為「達爾維（Dulvey）」的城鎮。在一處廢棄大宅中尋找Mia·Winters時卻被襲擊，醒來後發現已經被困，被Baker家族「招待」。